Στις 6 Ιουνίου 1949 τη διεύθυνση της Πινακοθήκης ανέλαβε ο ιστορικός τέχνης και βυζαντινολόγος Μαρίνος Καλλιγάς (1906-1985), παραμένοντας στη θέση αυτή έως τις 2 Μαΐου 1971. Στη διάρκεια της θητείας του το μουσείο εισήλθε σε μια νέα φάση, στη διάρκεια της οποίας επιλύθηκαν ή ετέθησαν οι βάσεις για την επίλυση πολλών από τα προβλήματά του.

Το 1954 ψηφίστηκε ο νόμος 2814 «Περί συστάσεως Νομικού Προσώπου Δημοσίου Δικαίου υπό την επωνυμίαν “Εθνική Πινακοθήκη και Μουσείον Αλ. Σούτσου”», με τον οποίο το κληροδότημα του Αλέξανδρου Σούτζου ενσωματώθηκε στην Πινακοθήκη. Με την ενσωμάτωση αυτή η επταμελής Επιτροπή Επίβλεψης αντικαταστάθηκε από επταμελές Διοικητικό Συμβούλιο, ενώ εξασφαλίστηκε σημαντική οικονομική ενίσχυση επιπλέον του κρατικού προϋπολογισμού, η οποία συνέβαλε στην απόκτηση μόνιμης στέγης, αλλά και στον εμπλουτισμό των συλλογών και της βιβλιοθήκης.

Από το 1952 και για τέσσερα τουλάχιστον χρόνια η Πινακοθήκη στεγαζόταν σε δύο ορόφους της οδού Κολοκοτρώνη 11, όπου άλλοτε ήταν το υπουργείο Εμπορικής Ναυτιλίας. Στη συνέχεια, τα γραφεία και τα έργα μεταφέρθηκαν στους στρατώνες του Πυροβολικού, στη γωνία των οδών Ριζάρη και Βασιλίσσης Σοφίας. Ήδη όμως από το 1956 είχε προκηρυχθεί διαγωνισμός για την ανέγερση κτιρίου. Μετά από πολλές καθυστερήσεις και εμπλοκές σε σχέση με τη θέση του οικοπέδου, στις 26 Νοεμβρίου 1964 θεμελιώθηκε το πρώτο από τα σημερινά κτήρια. Η ανέγερσή του ολοκληρώθηκε το 1968, ενώ στις 14 Μαΐου 1970 εγκαινιάστηκε η πρώτη έκθεση με έργα από τις μόνιμες συλλογές. Εν τω μεταξύ, το 1968 η Πινακοθήκη είχε για μια ακόμη φορά αναγκαστεί να μετακομίσει, αυτή τη φορά σε ένα διαμέρισμα στη γωνία των οδών Ευφρονίου και Βασιλέως Αλεξάνδρου. Τα έργα τότε φυλάχθηκαν στο υπόγειο του κτιρίου.

Όσον αφορά στην απόκτηση έργων, στη διάρκεια της θητείας του Μαρίνου Καλλιγά ο εμπλουτισμός των συλλογών έγινε πιο συστηματικός μέσω αγορών και δωρεών, οι οποίες συχνά πραγματοποιούνταν με την παρότρυνση του διευθυντή. Έτσι, η συλλογή ζωγραφικής εμπλουτίστηκε σημαντικά με δημιουργίες τόσο παλαιότερων όσο και νεότερων καλλιτεχνών, ώστε να εκπροσωπούνται οι πιο αξιόλογοι από όλες τις περιόδους και τις τάσεις. Η συλλογή γλυπτικής εδραιώθηκε, αποκτώντας μια πληρέστερη εικόνα από τους Επτανήσιους γλύπτες μέχρι τη σύγχρονη εποχή, ενώ στη συλλογή χαρακτικής περιήλθαν αντίτυπα καλής ποιότητας, που περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, χαρακτικά των Rembrandt, Pieter Brueghel του πρεσβύτερου, Dürer, Goya, καθώς και Γάλλων καλλιτεχνών. Επιπλέον, με εθελοντική εργασία, τα έργα καταλογογραφήθηκαν σε δελτία και τα αρχεία οργανώθηκαν.

Έως την επίλυση του στεγαστικού, για την παρουσίαση των έργων στο κοινό δόθηκε μια προσωρινή λύση την περίοδο 1953-1959, με την οργάνωση εκθέσεων από τις συλλογές του μουσείου σε αίθουσες του Ζαππείου μεγάρου. Για τις εκθέσεις αυτές εκδόθηκαν μικροί αλλά εμπεριστατωμένοι κατάλογοι (1953, 1954, 1955/1, 1955/2, 1956, 1957), οι πρώτοι μετά από εκείνους που είχε εκδώσει ο Γεώργιος Ιακωβίδης το 1906 και το 1915. Οργανώθηκαν επίσης περιοδικές εκθέσεις, ανάμεσα στις οποίες μέρος της συλλογής του Σταύρου Νιάρχου το 1958, καθώς και εκθέσεις από τις συλλογές της Πινακοθήκης εκτός Αθήνας (1955, 1962/1, 1962/2).